Jakie są zatem argumenty przeciwników stosowania statyn? Przypominają oni między innymi, że meta-analiza 11 prób klinicznych z udziałem 65 229 zdrowych osób z grupy wysokiego ryzyka nie wykazała, aby statyny spowodowały zmniejszenie śmiertelności całkowitej. Do podobnych wniosków doszli w 2011 roku autorzy przeglądu Cochrane, zwracając dodatkowo uwagę, że poza jedną próbą kliniczną wszystkie pozostałe badania były inspirowane przez przemysł farmaceutyczny.
Zanim zastosujemy statyny w pierwotnej prewencji należy zadać sobie pytanie, jakie są działania niepożądane związane z przyjmowaniem statyn. Badania obserwacyjne pokazują, że miopatia postatynowa i inne działania niepożądane występują częściej niż u 1 - 5% chorych (częstość raportowana w próbach klinicznych). To niedoszacowanie ma związek z wykluczeniem z prób klinicznych, z powodu powszechnie występujących chorób współistniejących (niewydolność nerek, wątroby, bóle mięśniowe), do 30% uczestników. Co więcej w wielu badaniach zaplanowano otwarty okres wstępny, w trakcie którego wykluczano chorych z działaniami niepożądanymi leków. Przykładem może być próba Treat to New Targets, w której w okresie pierwszych 8 tygodni fazy wstępnej z różnych powodów z badania wyłączono 1/3 potencjalnych uczestników.
Istotny problem stanowią doniesienia o możliwości wzrostu liczby przypadków cukrzycy u otrzymujących statyny kobiet. W licznych małych próbach klinicznych informowano także o zaburzeniach poznawczych powodowanych przez statyny. Czy zatem potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem? Dostępne dowody nie wskazują na to aby zdrowi mężczyźni z podwyższonym poziomem cholesterolu żyli dłużej przyjmując statyny. Wprawdzie na każdych 100 osób przez 5 lat otrzymujących z powodu podwyższonego poziomu cholesterolu statyny u 1 lub 2 chorych uda się zapobiec zawałowi serca ale jednocześnie u co najmniej 1 osoby rozwinie się cukrzyca a u co najmniej 20% wystąpią objawy niepożądane w postaci bólów mięśniowych, zmęczenia lub zaburzeń pamięci.